مسیر اصفهان به مشهد با اتوبوس‌های شرکت سپهر سیر، یکی از پرترددترین مسیرهای زائرپذیر کشور است. حرکت روزانه در ساعت ۰۷:۰۰ از ترمینال کاوه اصفهان آغاز و پس از ۱۲ ساعت به ترمینال امام رضا (ع) مشهد می‌رسد. اتوبوس‌ها مجهز به صندلی‌های خوابیده، سیستم تهویه، سرویس بهداشتی و امکانات رفاهی هستند. این مسیر برای زائران و گردشگران بسیار مناسب است.